Интерактивная информационная платформа лекарственных препаратов в онкологии
Ниволумаб
- Человеческое моноклональное антитело. Иммуноглобулин IgG4 с молекулярной массой 146 кДа.
- Инструкция по применению ниволумаба в России — https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=95706d34-1565-4f87-97b2-d9f2f3deb5c8&t=
- Инструкция FDA по применению ниволумаба: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/125554s090lbl.pdf&ved=2ahUKEwjx3MfAh6f1AhWk-yoKHcfEAuYQFnoECAQQAQ&usg=AOvVaw2I0vzs4dp0BZGUingPl0lO
- Данные по лекарственному взаимодействию (по данным DrugBank Database): https://go.drugbank.com/drugs/DB09035
Ниволумаб по сравнению с плацебо у больных с рецидивирующей злокачественной мезотелиомой (исследование CONFIRM): результаты мультицентрового двойного слепого исследования III фазы
Исследование CONFIRN является первым исследованием III фазы, в котором доказана эффективность иммунотерапии ингибиторами PD-1 в монорежиме у больных перитонеальной мезотелиомой или мезотелиомой плевры после прогрессирования на платиносодержащей химиотерапии. После одобрения в 2004 году комбинированной терапии цисплатином и пеметрекседом ни в одном рандомизированном исследовании III фазы не было продемонстрировано влияния новых лекарственных режимов на общую выживаемость больных.
Критерии включения в исследование
В мультицентровое двойное-слепое плацебо контролируемое исследование III фазы в параллельных группах было включено 332 пациента из 24 госпиталей на территории Великобритании
- Возраст 18 лет и старше
- Гистологически подтвержденная мезотелиома (перитонеальная, мезотелиома плевры)
- Минимум одна линия терапии в анамнезе (без ограничения по максимальному числу линий). Поддерживающая терапия (например, авастином) допускалась и не рассматривалась в качестве линии терапии. Любое ранее проводимое лечение (лекарственное лечение, включая химиотерапию, хирургическое лечение, лучевая терапия) должны быть завершены за 14 дней до приема ниволумаба
- ECOG 0 – 1
- Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
- Наличие измеряемых очагов по модифицированным критериям RECIST (mRECIST для мезотелиомы плевры) или RECIST1
- Признаки прогрессирования заболевания по данным КТ
- Наличие симптоматических метастазов в головной мозг; прием 10 мг и более преднизолона в день (или эквивалента) по поводу неврологической симптоматики за 14 дней до начала исследования
- Наличие у пациента канцироматоза
- Анамнез ВИЧ, наличие HBV-, HCV-антител
- Аутоиммунные, онкологические заболевания в анамнезе
- Анти-PD-(L)1, анти-CTLA4 терапия в анамнезе
- Участников исследования рандомизировали в соотношении 2:1 для получения ниволумаба (группа исследования) или плацебо (группа плацебо)
- Группа исследования: ниволумаб 240 мг внутривенно, каждые 2 недели до прогрессирования, развития неприемлемой токсичности, но не более 12 месяцев
- Группа плацебо: 0,9% физиологический раствор внутривенно, каждые 2 недели не более 12 месяцев
- Длительность приема не более одного года выбрана в связи с прогнозируемой медианой выживаемости без прогрессирования (3 месяца) и общей выживаемости (6 месяцев).
- Допускалось увеличение интервала между введениями доз до 4 недель из-за связанных с лечением НЯ 2 степени (за исключением кожной токсичности), кожной токсичности до 3 степени, изменения лабораторных показателей не более 3 степени токсичности
- Кроссовер дизайном исследования не предусмотрен
- Эпителиоидный тип vs другие типы мезотелиомы
- Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП)
- Медиана общей выживаемости (ОВ)
- Уровень объективного ответа
- Одногодичная ВБП
- Одногодичная ОВ
- Безопасность
- Статистическая мощность исследования первоначально была рассчитана с целью продемонстрировать эффективность ниволумаба в отношении увеличения медианы ОВ, однако, длительный набор пациентов в исследование приводил к высокому риску применения иммунотерапии в группе плацебо вне исследования после прогрессирования. В связи с чем в качестве первичной конечной точки было решено дополнительно учитывать медиану ВБП.
- Протоколом исследования запланирован один внутренний статистический анализ после 74 (25%) событий летальных исходов при медиане наблюдения 5,09 месяцев (межквартильный размах (IQR) 3,91 – 6,9 месяцев).
- Порог статистической значимости р для ОВ меньше 0,04 (двусторонняя α)
- Порог статистической значимости р для ВБП меньше 0,05 (если статистическая значимость для ОВ достигнута); меньше 0,01 (если статистическая значимость для ОВ не достигнута).
Важные исходные характеристики больных в группах
| Ниволумаб (n=221) | Плацебо (n=111) | |
| Возраст, медиана (IQR) | 70 (65–74) | 71 (65–76) |
| Мужчины | 167 (76%) | 86 (78%) |
| ECOG 0 | 44 (20%) | 22 (20%) |
| Курильщики/курили ранее | 120 (55%) | 58 (53%) |
| Мезотелиома плевры | 211 (95%) | 105 (95%) |
| Эпителиоидный тип | 195 (88%) | 98 (88%) |
| Воздействие асбеста | 150 (68%) | 80 (72%) |
| Платиносодержащая химиотерапия в анамнезе | 211 (100%) | 111 (100%) |
| Третья+ линия терапии | 158 (71%) | 74 (67%) |
| Медиана времени с момента диагноза мезотелиомы (IQR) | 17,8 (11,7–27,4) | 17,7 (10,9–25,7) |
Результаты: соблюдение режима лечения
- Медиана (IQR) количества доз ниволумаба – 6 (3 – 12)
- Медиана (IQR) количества доз плацебо – 4 (3 – 7)
- Введение следующей дозы было отложено хотя бы один раз в группе ниволумаба у 96 (44%) из 217 пациентов
- Введение следующей дозы было отложено хотя бы один раз в группе плацебо у 34 (31%) из 110 пациентов
- Протокол завершили 12 (6%) из 217 пациентов в группе ниволумаба
- Протокол завершили 3 (3%) из 110 пациентов в группе плацебо
- После прерывания терапии в группе ниволумаба 77 (35%) из 217 пациентов были переведены на последующую терапию
- После прерывания терапии в группе плацебо 39 (35%) из 110 пациентов были переведены на последующую терапию (12 (11%) из них получали ниволумаб)
Результаты: медиана выживаемости без прогрессирования
- Медиана ВБП по оценке исследователя в группе ниволумаба 3·0 месяца (95% ДИ 2·8–4·1; эпизоды прогрессирования у 198 [90%] из 221 пациента)
- Медиана ВБП по оценке исследователя в группе плацебо 1·8 месяцев (95% ДИ 1·4–2·6; эпизоды прогрессирования у 101 [91%] из 111 пациентов)
- Скорректированное отношение рисков HR 0·67 ([95% ДИ 0·53–0·85]; p=0·0012; порог значимости р = 0·05)
Результаты: одногодичная выживаемость без прогрессирования
- Одногодичная ВБП в группе ниволумаба 14·2% (95% ДИ 9·9–19·3)
- Одногодичная ВБП в группе плацебо 7·2% (95% ДИ 3·1–13·8)
Результаты: медиана общей выживаемости
- Медиана ОВ в группе ниволумаба 10,2 месяца (95% ДИ 8,5–12,1; летальные исходы у 134 [61%] из 221 пациентов)
- Медиана ОВ в группе плацебо 6,9 месяцев (95% ДИ 5,0–8,0; летальные исходы у 76 [68%] из 111 пациентов)
- Скорректированное отношение рисков HR 0,69 ([95% ДИ 0,52–0,91]; p=0,0090; порог значимости р = 0,04)
Результаты: одногодичная общая выживаемость
- Одногодичная ОВ в группе ниволумаба 43,4% (95% ДИ 36·3–50·4)
- Одногодичная ОВ в группе плацебо 30,1% (95% ДИ 21·0–39·6)
Результаты: уровень объективного ответа
- Частичный ответ в группе ниволумаба у 25 (11%) из 221 пациента
- Частичный ответ в группе плацебо у 1 (1%) из 110 пациентов
- Медиана времени до ответа в группе ниволумаба 84 дня (95% ДИ 81–145)
- Медиана продолжительности ответа в группе ниволумаба 143 дня (95% ДИ 92–211)
- НЯ, приведшие к прекращению терапии в группе ниволумаба – у 30 (14%) из 217 пациентов. Наиболее частые НЯ – реакции на месте введения и диарея
- НЯ, приведшие к прекращению терапии в группе плацебо – у 3 (3%) из 110 пациентов
- Серьезные НЯ в группе ниволумаба – у 90 (41%) из 221 пациентов. Наиболее частое НЯ –
- Серьезные НЯ в группе плацебо – у 49 (44%) из 111 пациентов
- Связанные с лечением НЯ в группе ниволумаба – 163 (74%) из 221 пациента
- Связанные с лечением НЯ в группе плацебо – 62 (56%) из 111 пациентов
- Наиболее часто наблюдаемые СНЯ 3 степени и выше – диарея и инфузионные реакции. СНЯ 5 степени отмечено не было
- Иммуноопосредованные НЯ со стороны ЖКТ
- в группе ниволумаба – 76 [34%] из 221 пациента
- в группе плацебо 29 [26%] из 111 пациентов
- Иммуноопосредованные НЯ со стороны кожи
- в группе ниволумаба – 51 [23%] из 221 пациента
- в группе плацебо 14 [13%] из 111 пациентов
- Медиана времени до развития иоНЯ в группе ниволумаба – 15 дней (IQR 4–31)
- Медиана времени до разрешения иоНЯ в группе ниволумаба – 7 дней (IQR 1–29)
- Медиана времени до развития иоНЯ со столоны легких в группе ниволумаба – 84 дня (IQR 42–126)
- Медиана времени до разрешения иоНЯ в группе ниволумаба – 56 дней (2–110)
Дополнительно
- Результаты исследования CONFIRM
- Протокол исследования CONFIRM
- Информация об исследовании CONFIRM на ClinicalTrials.gov
- Инструкция по применению ниволумаба на сайте государственного реестра лекарственных средств
- Инструкция по применению ниволумаба FDA
- Обзор: Malignant peritoneal mesothelioma
- Обзор: • Malignant Pleural Mesothelioma: State-of-the-Art on Current Therapies and Promises for the Future
Адьювантная химио-лучевая терапия по сравнению с лучевой терапией у при раке эндометрия высокого риска (PORTEC-3): анализ рецидивов и ретроспективный анализ в рандомизированном мультицентровом исследовании III фазы
Введение В рандимизированном мультицентровом исследовании III фазы PORTEC-3 изучалась эффективность комбинированной химио-лучевой терапии по сравнению с лучевой терапией у больных раком эндометрия с высоким риском рецидива Критерии включения
- Стадия I FIGO
- Эндометриоидный рак 3 степени злокачественности с инвазией мышечного слоя эндометрия и/или лимфоваскулярной инвазией
- Стадия заболевания II или III
- Стадия I – III серозного или светлоклеточного гистологического типа
- Тяжесть состояния по WHO 0 – 2
Терапия в исследуемой и контрольной группах
Пациенты были рандомизированы 1:1 для получения химиотерапии (цисплатин 50 мг/м2, два цикла, в/в в течении первой и последней недели курса лучевой терапии с последующим введением карбоплатина AUC5 и паклитаксела 175 мг/м2, четыре цикла) или только лучевой терапии (СОД 46,8 Гр по 1,8 Гр по пять фракций в неделю)
- Клинический центр
- Лимфаденэктомия
- Стадия
- Гистологический тип
- Общая выживаемость
- Выживаемость без неудач лечения
Вторичные конечные точки — локализация первого рецидива
- Вагинальный рецидив
- Рецидив в малом тазу
- Отдаленные метастазы
В исследование включены 686 женщин, в анализ включены 660 женщин (по 330 в исследуемой и контрольной группах)
Медиана наблюдения в исследовании: 72,6 мес (IQR 59,9 – 85,6)
Выживаемость в общей популяции
пятилетняя общая выживаемость:
- в группе химио-лучевой терапии – 81,4% (95% ДИ 77,2 – 85,8)
- в группе лучевой терапии – 76,1% (95% ДИ 71,6 – 80,9)
- скорректированное отношение рисков – 0,7 (95% ДИ 0,51 – 0,97), р=0,034
пятилетняя выживаемость без неудач лечения:
- в группе химио-лучевой терапии – 76,5% (95% ДИ 71,5 – 80,7)
- в группе лучевой терапии – 69,1% (95% ДИ 63,8 – 73,8)
- скорректированное отношение рисков – 0,7 (95% ДИ 0,52 – 0,94), р = 0,016.
Выживаемость у больных раком эндометрия III стадии
При подгрупповом анализе наиболее значительные отличия по выживаемости были получены для больных РЭ III стадии
Пятилетняя общая выживаемость:
- в группе химио-лучевой терапии – 78,5% (95% ДИ 72,2–85,4)
- в группе лучевой терапии – 68,5% (95% ДИ 61,2–76,7)
- скорректированное отношение рисков – 0,63 (95% ДИ 0,41–0,99), p=0,043
Пятилетняя выживаемость без неудач лечения:
- скорректированное отношение рисков – 70,9% (95% ДИ 62,9–77,4)
- в группе лучевой терапии – 58,4% (49,8–66,0)
- скорректированное отношение рисков – 0,61 (95% ДИ 0,42–0,89), p=0,011
Выживаемость у больных серозным раком эндометрия
Пятилетняя общая выживаемость:
- в группе химио-лучевой терапии – 71,4% (95% ДИ 60,1–84,7)
- в группе лучевой терапии – 52,8% (40,6–68,6)
- скорректированное отношение рисков – 0,48 (95% ДИ 0,24–0,96), p=0,037
Пятилетняя выживаемость без неудач лечения:
- в группе химио-лучевой терапии – 59,7% (95% ДИ 45,1–71,6)
- в группе лучевой терапии – 47,9% (33,9–60,6)
- скорректированное отношение рисков – 0,42 (95% ДИ 0,22–0,80), p=0,008
Локализация первого рецидива
Чаще всего у больных отмечались отдаленные рецидивы:
- в группе химио-лучевой терапии – 78 из 330 случаев (пятилетняя вероятность рецидива 21,4%; 95% ДИ 17,3 – 26,3)
- в группе лучевой терапии – 98 из 330 случаев (пятилетняя вероятность рецидива 29,1%; 95% ДИ 24,4 – 34,3)
- р = 0,047
Вагинальные рецидивы и рецидивы в малом тазу наблюдались с одинаковой частотой в обеих группах 0,3% (95% ДИ 0 – 2,1) и 0,9% (95% ДИ 0,3 – 2,8), соответственно.
Нежелательные явления в течение пяти лет
- НЯ IV степени – один случай (кишечная непроходимость) в группе комбинированной химиотерапии
- НЯ III степени – значительно не отличались по частоте в группах, 16 из 201 пациентки (8%) в группе химиотерапии по сравнению с 10 из 187 пациенток (5%) в группе лучевой терапии (p=0,24).
- Наиболее частые НЯ III степени – гипертензия (у четырех женщин (2%) в обеих группах)
- НЯ 2 степени и выше – 76 из 201 пациентки (38%) в группе химиотерапии по сравнению с 43 из 187 пациенток (23%) в группе лучевой терапии (p=0,002).
- Наиболее частым НЯ II степени и выше в группе химио-лучевой терапии была сенсорная нейропатия, которая наблюдалась у 13 из 201 пациентки (6%).
- Летальных исходов, связанных с лечением, отмечено не было
Другие результаты исследования:
- Clinical consequences of upfront pathology review in the randomised PORTEC-3 trial for high-risk endometrial cancer
- Toxicity and quality of life after adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial
- Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): final results of an international, open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial
Пембролизумаб
- Гумманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Иммуноглобулин изотипа IgG4 с молекулярной массой 149 кДа.
- Инструкция по применению пембролизумаба в России — https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=06b5b237-c0dd-4d1e-90b9-1cb85e5c8a2e&t=
- Инструкция FDA по применению пембролизумаба: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/125514s117,s118lbl.pdf
- Данные по лекарственному взаимодействию (по данным DrugBank Database): https://go.drugbank.com/drugs/DB09037
ОСНОВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О РЕЗУЛЬТАТАХ РЕГИСТРАЦИОННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫМ В РОССИИ ПОКАЗАНИЯМ
- Больные метастатической меланомой, ранее не получавшие ипилимумаб
| KEYNOTE-006 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01866319) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Спонсор исследования | Merck Sharp & Dohme Corp. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Фаза исследования | 3 фаза | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Название исследования | Мультицентровое, рандомизированное, контролируемое, трехрукавное исследование 3 фазы по оценке безопасности и эффективности двух режимов дозирования пембролизумаба по сравнению с ипилимумабом у больных распространенной меланомой | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Российские онкологические стационары, принимавшие участие в исследовании | нет | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Количество больных в исследовании | 834 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Модель распределения пациентов | Рандомизация (1:1:1) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Маскирование | Открытое исследование | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Факторы стратификации |
● линии терапии (первая против вторая) ● статуса ECOG (0 против 1) ● экспрессии PD-L1 (≥ 1% опухолевых клеток против ≤ 1% опухолевых клеток, антитело Dako 22С3) |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Начало исследования | 28 августа 2013 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Окончание сбора данных для оценки первичной конечной точки |
3 мая 2015
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Публикация последнего обновления (по данным www.clin.trials.gov) | 2 июня 2020 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Рукава в исследовании, количество больных в группах |
● Пембролизумаб 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели до 24 месяцев, n=279 ● Пембролизумаб 10 мг/кг внутривенно каждые 3 недели до 24 месяцев, n=277 ● Ипилимумаб 3 мг/кг внутривенно каждые 3 недели до 4 циклов (приблизительно 3 месяца), n=278 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Краткое описание дизайна |
● Пациенты рандомизировались для получения пембролизумаба в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели и 10 мг/кг внутривенно каждые 3 недели в течение 24 месяцев либо до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности или ипилимумаб 3 мг/кг 4 цикла каждые 3 недели либо до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности. ● Пациенты, достигшие полного ответа и получавшие пембролизумаб в течение минимум 6 месяцев, могли прекратить прием препарата после двух последовательных введений после регистрации полного ответа ● Пациентам, у которых после завершения основного курса терапии пембролизумабом, отмечено прогрессирование, может быть назначен второй курс пембролизумаба в фиксированной дозе 200 мг каждые 3 недели. Повторный курс продолжался в течение одного года либо до повторного подтверждения прогрессирования через 4 – 6 недель, либо до резкого ухудшения соматического статуса. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Запланированный протоколом исследования анализ результатов |
● Внутренний анализ 1 – ВБП (все данные, опубликованы по ссылке по результатам первого внутреннего анализа, за исключением ОВ, которая описана по результатам второго внутреннего анализа https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1503093) ● Внутренний анализ 2 – ОВ (см ссылку выше) ● Финальный анализ – ОВ (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)31601-X/references) |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Первичные конечные точки |
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) Интервал времени до оценки – приблизительно 12 месяцев с момента рандомизации (согласно статистическому анализу в исследовании) Согласно критериям RECIST 1.1 по оценке независимого комитета. ВБП определялась как время от момента рандомизации до первого подтвержденного прогрессирования согласно критериям RECIST 1.1 или смерти, в зависимости от того, что случится первым. Одногодичная общая выживаемость (ОВ) ОВ определялась как время с момента рандомизации до смерти по любой причине |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Вторичные конечные точки |
Уровень объективного ответа Интервал времени до оценки – приблизительно 12 месяцев с момента рандомизации (согласно статистическому анализу в исследовании) |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Критерии включения |
● Возраст: 18 лет и старше ● Нерезектабельная меланома стадии III или метастатическая меланома (за исключением увеальной меланомы) ● Наличие минимум одного измеримого очага ● Не более одного цикла системной терапии по поводу основного заболевания в анамнезе (за исключением нео- и адьювантной терапии) ● ECOG 0 – 1 ● Наличие архивного или свежего биопсийного материала ● Контрацепция для женщин и мужчин |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Критерии невключения |
● Ранее проводимая анти-CTLA4/PD-1/PD-L1 терапия ● Специальное лечение по поводу основного заболевания в интервале до 4 недель до начала исследования ● Участие в клиническом исследовании в настоящее время или в течение 30 дней до начала настоящего исследования ● Системная терапия глюкокортикостероидами минимум за неделю до начала настоящего исследования ● Онкологическое заболевание в течение последних пяти лет в анамнезе ● Наличие симптомных метастазов в ЦНС ● Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела ● Заболевание ВИЧ, ВГБ, ВГС |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Исходные характеристики больных |
● Медиана возраста больных — 62 года (от 18 до 89 лет) ● Мужчины — 60% ● Европейцы — 98% ● ранее не получали системной терапии — 66% ● ECOG 0 — 69% ● Экспрессия PD-L1 в опухоли ≥1% — 80% ● стадия М1с — 65% ● ЛДГ в норме — 68% ● BRAF позитивная меланома — 36% ● В группе больных BRAF позитивной меланомой 46% ранее получали терапию BRAF ингибиторами Метастазы в головном мозге — 9% |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Результаты |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Отдельные нежелательные явления (НЯ)*
*- более подробно см инструкцию по применению препарата |
● Медиана длительности приема пембролизумаба в обеих группах – 5,6 месяцев ● В группе пембро 10 мг каждые 2 недели более полугода лечение получали – 51% пациентов ● В группе пембро 10 мг каждые 2 недели более полугода лечение получали – 46% пациентов ● Профиль НЯ не отличался в группах пембролизумаба ● Прервали прием пембролизумаба вследствие НЯ – 21% пациентов o Вследствие диареи (2,5%) ● Завершили прием пембролизумаба вследствие НЯ – 9% пациентов ● НЯ, приведшие к прекращению терапии пембролизумабом у более, чем одного паиента o Колит (1,4%) o Аутоиммунный гепатит (0,7%) o Аллергические реакции (0,4%) o Полинейропатия (0,4%) o Нарушения со стороны сердца (0,4%) |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ссылки на публикации результатов регистрационных исследований
- Больные метастатической меланомой, рефрактерные к терапии ипилимумабом
| KEYNOTE-002 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01704287?term=KEYNOTE-002&draw=2&rank=1) | |
| Спонсор исследования | Merck Sharp & Dohme Corp. |
| Фаза исследования | 2 фаза |
| Название исследования | Рандомизированное исследование 2 фазы по сравнению пембролизумаба с химиотерапией у больных распространенной меланомой |
| Российские онкологические стационары, принимавшие участие в исследовании | нет |
| Количество больных в исследовании | 540 |
| Модель распределения пациентов | Рандомизация (1:1:1) |
| Маскирование | Двойное слепое исследование |
| Факторы стратификации |
● статуса ECOG (0 против 1) ● Уровень ЛДГ (норма против ≥110% от нормы) ● BRAF мутация (дикий тип против V600) |
| Начало исследования | 20 ноября 2012 |
| Окончание сбора данных для оценки первичной конечной точки |
31 января 2019
|
| Рукава в исследовании, количество больных в группах |
● Пембролизумаб 2 мг/кг внутривенно каждые 3 недели до 24 месяцев ● Пембролизумаб 10 мг/кг внутривенно каждые 3 недели до 24 месяцев ● Химиотерапия по выбору исследователя ● Паклитаксел 225 мг/м2 + карбоплатин AUC 6 каждые 3 недели 4 цикла, затем паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5 каждые 3 недели (8%) ● паклитаксел 175 мг/м2 в/в каждые 3 недели (16%) ● карбоплатин, ● дакарбазин 1000 мг/м2 каждые 3 недели (26%) ● темозоломид 200 мг/м2 перорально в течение 5 дней через каждые 28 дней (25%) |
| Краткое описание дизайна |
● Исследование проводилось с целью сравнить пембролизумаб со стандартной химиотерапией у больных распространенной меланомой, прогрессировавших на ранее проводимой терапии ● Первоначальный период исследования: пациентов рандомизировали для получения низких (2 мг/кг) и высоких (10 мг/кг) доз пембролизумаба по сравнению с химиотерапией по выбору исследователя. Рандомизация для получения пембролизумаба или хт была открытой ● Первоначально рандомизация в отношении дозы пембролизумаба была слепой, далее все больные были переведены на прием пембролизумаба в фиксированной дозе 200 мг. ● Кроссовер на прием пембролизумаба: больные в группе хт после прогрессирования могли быть переведены на терапию пембролизумабом (слепая рандомизация в отношении дозы), далее все больные получали пембролизумаб в фиксированной дозе 200 мг |
| Запланированный протоколом исследования анализ результатов |
● Внутренний анализ 1 – анализ целесообразности ● Внутренний анализ 2 – примерно через 18 месяцев после начала исследования ● Финальный анализ – примерно через 36 месяцев после начала исследования |
| Первичные конечные точки |
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) Интервал времени до оценки – приблизительно 36 месяцев с момента рандомизации (согласно статистическому анализу в исследовании) Согласно критериям RECIST 1.1. ВБП определялась как время от момента рандомизации до первого подтвержденного прогрессирования согласно критериям RECIST 1.1 или смерти, в зависимости от того, что случится первым. Общая выживаемость (ОВ) согласно внутреннему анализу Интервал времени до оценки – приблизительно 36 месяцев с момента рандомизации (согласно статистическому анализу в исследовании) ОВ определялась как время с момента рандомизации до смерти по любой причине. Анализ ОВ не был запланирован для группы кроссовера Общая выживаемость (ОВ) согласно финальному анализу Интервал времени до оценки – приблизительно 75 месяцев с момента рандомизации (согласно статистическому анализу в исследовании) ОВ определялась как время с момента рандомизации до смерти по любой причине. Анализ ОВ не был запланирован для группы кроссовера |
| Вторичные конечные точки |
Общая выживаемость (ОВ) согласно финальному анализу в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 Уровень объективного ответа Интервал времени до оценки – приблизительно 36 месяцев с момента рандомизации (согласно статистическому анализу в исследовании) Лучший общий ответ – первоначальный период исследования – приблизительно 36 месяцев с момента рандомизации (согласно статистическому анализу в исследовании) Лучший общий ответ – группа кроссовера Длительность ответа – первоначальный период Количество пациентов, отметивших НЯ Количество пациентов, прекративших прием препарата в связи с НЯ |
| Критерии включения |
● Возраст: 18 лет и старше ● Нерезектабельная меланома стадии III или метастатическая меланома (за исключением увеальной меланомы) ● Рефрактерность к терапии ипилимумабом (2 и более введений) ● В случае BRAF позитивной меланомы — анти-BRAF терапия в анамнезе ● Наличие минимум одного измеримого очага ● Не более одного цикла системной терапии по поводу основного заболевания в анамнезе (за исключением нео- и адьювантной терапии) ● ECOG 0 – 1 ● Наличие архивного или свежего биопсийного материала ● Контрацепция для женщин и мужчин |
| Критерии невключения |
● Прогрессирование в течение 24 недель после последней дозы ипилимумаба ● Специальное лечение по поводу основного заболевания в интервале до 4 недель до начала исследования ● Участие в клиническом исследовании в настоящее время или в течение 30 дней до начала настоящего исследования ● Системная терапия глюкокортикостероидами минимум за неделю до начала настоящего исследования ● Онкологическое заболевание в течение последних пяти лет в анамнезе ● Наличие симптомных метастазов в ЦНС ● Ранее проводимая терапия ингибиторами PD-(L)1 ● Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела ● Заболевание ВИЧ, ВГБ, ВГС |
| Исходные характеристики больных |
● Медиана возраста больных — 62 года (от 15 до 89 лет) ● Возраст 65 лет и старше – 43% ● Мужчины — 98% ● Европейцы — 55% ● Стадия М1с – 82% ● Две и более линии терапии в анамнезе – 73% ● ECOG 0 — 55% ● ЛДГ в норме — 60% ● BRAF позитивная меланома — 33% |
