Интерактивная информационная платформа лекарственных препаратов в онкологии

Ниволумаб

Ниволумаб по сравнению с плацебо у больных с рецидивирующей злокачественной мезотелиомой (исследование CONFIRM): результаты мультицентрового двойного слепого исследования III фазы

Введение

Исследование CONFIRN является первым исследованием III фазы, в котором доказана эффективность иммунотерапии ингибиторами PD-1 в монорежиме у больных перитонеальной мезотелиомой или мезотелиомой плевры после прогрессирования на платиносодержащей химиотерапии. После одобрения в 2004 году комбинированной терапии цисплатином и пеметрекседом ни в одном рандомизированном исследовании III фазы не было продемонстрировано влияния новых лекарственных режимов на общую выживаемость больных.

Критерии включения в исследование

В мультицентровое двойное-слепое плацебо контролируемое исследование III фазы в параллельных группах было включено 332 пациента из 24 госпиталей на территории Великобритании

  • Возраст 18 лет и старше
  • Гистологически подтвержденная мезотелиома (перитонеальная, мезотелиома плевры)
  • Минимум одна линия терапии в анамнезе (без ограничения по максимальному числу линий). Поддерживающая терапия (например, авастином) допускалась и не рассматривалась в качестве линии терапии. Любое ранее проводимое лечение (лекарственное лечение, включая химиотерапию, хирургическое лечение, лучевая терапия) должны быть завершены за 14 дней до приема ниволумаба
  • ECOG 0 – 1
  • Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
  • Наличие измеряемых очагов по модифицированным критериям RECIST (mRECIST для мезотелиомы плевры) или RECIST1
  • Признаки прогрессирования заболевания по данным КТ

Критерии исключения

  • Наличие симптоматических метастазов в головной мозг; прием 10 мг и более преднизолона в день (или эквивалента) по поводу неврологической симптоматики за 14 дней до начала исследования
  • Наличие у пациента канцироматоза
  • Анамнез ВИЧ, наличие HBV-, HCV-антител
  • Аутоиммунные, онкологические заболевания в анамнезе
  • Анти-PD-(L)1, анти-CTLA4 терапия в анамнезе

Рандомизация и маскирование

  • Участников исследования рандомизировали в соотношении 2:1 для получения ниволумаба (группа исследования) или плацебо (группа плацебо)
    • Группа исследования: ниволумаб 240 мг внутривенно, каждые 2 недели до прогрессирования, развития неприемлемой токсичности, но не более 12 месяцев
    • Группа плацебо: 0,9% физиологический раствор внутривенно, каждые 2 недели не более 12 месяцев
  • Длительность приема не более одного года выбрана в связи с прогнозируемой медианой выживаемости без прогрессирования (3 месяца) и общей выживаемости (6 месяцев).
  • Допускалось увеличение интервала между введениями доз до 4 недель из-за связанных с лечением НЯ 2 степени (за исключением кожной токсичности), кожной токсичности до 3 степени, изменения лабораторных показателей не более 3 степени токсичности
  • Кроссовер дизайном исследования не предусмотрен

Факторы стратификации

  • Эпителиоидный тип vs другие типы мезотелиомы

Первичные конечные точки

  • Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП)
  • Медиана общей выживаемости (ОВ)

Вторичные конечные точки

  • Уровень объективного ответа
  • Одногодичная ВБП
  • Одногодичная ОВ
  • Безопасность

Статистический анализ

  • Статистическая мощность исследования первоначально была рассчитана с целью продемонстрировать эффективность ниволумаба в отношении увеличения медианы ОВ, однако, длительный набор пациентов в исследование приводил к высокому риску применения иммунотерапии в группе плацебо вне исследования после прогрессирования. В связи с чем в качестве первичной конечной точки было решено дополнительно учитывать медиану ВБП.
  • Протоколом исследования запланирован один внутренний статистический анализ после 74 (25%) событий летальных исходов при медиане наблюдения 5,09 месяцев (межквартильный размах (IQR) 3,91 – 6,9 месяцев).
  • Порог статистической значимости р для ОВ меньше 0,04 (двусторонняя α)
  • Порог статистической значимости р для ВБП меньше 0,05 (если статистическая значимость для ОВ достигнута); меньше 0,01 (если статистическая значимость для ОВ не достигнута).

Важные исходные характеристики больных в группах

  Ниволумаб (n=221) Плацебо (n=111)
Возраст, медиана (IQR) 70 (65–74) 71 (65–76)
Мужчины 167 (76%) 86 (78%)
ECOG 0 44 (20%) 22 (20%)
Курильщики/курили ранее 120 (55%) 58 (53%)
Мезотелиома плевры 211 (95%) 105 (95%)
Эпителиоидный тип 195 (88%) 98 (88%)
Воздействие асбеста 150 (68%) 80 (72%)
Платиносодержащая химиотерапия в анамнезе 211 (100%) 111 (100%)
Третья+ линия терапии 158 (71%) 74 (67%)
Медиана времени с момента диагноза мезотелиомы (IQR) 17,8 (11,7–27,4) 17,7 (10,9–25,7)

Результаты: соблюдение режима лечения

  • Медиана (IQR) количества доз ниволумаба – 6 (3 – 12)
  • Медиана (IQR) количества доз плацебо – 4 (3 – 7)
  • Введение следующей дозы было отложено хотя бы один раз в группе ниволумаба у 96 (44%) из 217 пациентов
  • Введение следующей дозы было отложено хотя бы один раз в группе плацебо у 34 (31%) из 110 пациентов
  • Протокол завершили 12 (6%) из 217 пациентов в группе ниволумаба
  • Протокол завершили 3 (3%) из 110 пациентов в группе плацебо
  • После прерывания терапии в группе ниволумаба 77 (35%) из 217 пациентов были переведены на последующую терапию
  • После прерывания терапии в группе плацебо 39 (35%) из 110 пациентов были переведены на последующую терапию (12 (11%) из них получали ниволумаб)

Результаты: медиана выживаемости без прогрессирования

  • Медиана ВБП по оценке исследователя в группе ниволумаба 3·0 месяца (95% ДИ 2·8–4·1; эпизоды прогрессирования у 198 [90%] из 221 пациента)
  • Медиана ВБП по оценке исследователя в группе плацебо 1·8 месяцев (95% ДИ 1·4–2·6; эпизоды прогрессирования у 101 [91%] из 111 пациентов)
  • Скорректированное отношение рисков HR 0·67 ([95% ДИ 0·53–0·85]; p=0·0012; порог значимости р = 0·05)

Результаты: одногодичная выживаемость без прогрессирования

  • Одногодичная ВБП в группе ниволумаба 14·2% (95%  ДИ 9·9–19·3)
  • Одногодичная ВБП в группе плацебо 7·2% (95% ДИ 3·1–13·8)

Результаты: медиана общей выживаемости

  • Медиана ОВ в группе ниволумаба 10,2 месяца (95% ДИ 8,5–12,1; летальные исходы у 134 [61%] из 221 пациентов)
  • Медиана ОВ в группе плацебо 6,9 месяцев (95% ДИ 5,0–8,0; летальные исходы у 76 [68%] из 111 пациентов)
  • Скорректированное отношение рисков HR 0,69 ([95% ДИ 0,52–0,91]; p=0,0090; порог значимости р = 0,04)

Результаты: одногодичная общая выживаемость

  • Одногодичная ОВ в группе ниволумаба 43,4% (95% ДИ 36·3–50·4)
  • Одногодичная ОВ в группе плацебо 30,1% (95% ДИ 21·0–39·6)

Результаты: уровень объективного ответа

  • Частичный ответ в группе ниволумаба у 25 (11%) из 221 пациента
  • Частичный ответ в группе плацебо у 1 (1%) из 110 пациентов
  • Медиана времени до ответа в группе ниволумаба 84 дня (95% ДИ  81–145)
  • Медиана продолжительности ответа в группе ниволумаба 143 дня (95%  ДИ  92–211)

Результаты: безопасность

  • НЯ, приведшие к прекращению терапии в группе ниволумаба – у 30 (14%) из 217 пациентов. Наиболее частые НЯ – реакции на месте введения и диарея
  • НЯ, приведшие к прекращению терапии в группе плацебо – у 3 (3%) из 110 пациентов
  • Серьезные НЯ в группе ниволумаба – у 90 (41%) из 221 пациентов. Наиболее частое НЯ –
  • Серьезные НЯ в группе плацебо – у 49 (44%) из 111 пациентов
  • Связанные с лечением НЯ в группе ниволумаба – 163 (74%) из 221 пациента
  • Связанные с лечением НЯ в группе плацебо – 62 (56%) из 111 пациентов
  • Наиболее часто наблюдаемые СНЯ 3 степени и выше – диарея и инфузионные реакции. СНЯ 5 степени отмечено не было
  • Иммуноопосредованные НЯ со стороны ЖКТ
    • в группе ниволумаба – 76 [34%] из 221 пациента
    • в группе плацебо 29 [26%] из 111 пациентов
  • Иммуноопосредованные НЯ со стороны кожи
    • в группе ниволумаба – 51 [23%] из 221 пациента
    • в группе плацебо 14 [13%] из 111 пациентов
  • Медиана времени до развития иоНЯ в группе ниволумаба – 15 дней (IQR 4–31)
  • Медиана времени до разрешения иоНЯ в группе ниволумаба – 7 дней (IQR 1–29)
  • Медиана времени до развития иоНЯ со столоны легких в группе ниволумаба – 84 дня (IQR 42–126)
  • Медиана времени до разрешения иоНЯ в группе ниволумаба – 56 дней (2–110)

Дополнительно

 

Адьювантная химио-лучевая терапия по сравнению с лучевой терапией у при раке эндометрия высокого риска (PORTEC-3): анализ рецидивов и ретроспективный анализ в рандомизированном мультицентровом исследовании III фазы

Введение В рандимизированном мультицентровом исследовании III фазы PORTEC-3 изучалась эффективность комбинированной химио-лучевой терапии по сравнению с лучевой терапией у больных раком эндометрия с высоким риском рецидива Критерии включения

  • Стадия I FIGO
  • Эндометриоидный рак 3 степени злокачественности с инвазией мышечного слоя эндометрия и/или лимфоваскулярной инвазией
  • Стадия заболевания II или III
  • Стадия I – III серозного или светлоклеточного гистологического типа
  • Тяжесть состояния по WHO 0 – 2

Терапия в исследуемой и контрольной группах

Пациенты были рандомизированы 1:1 для получения  химиотерапии (цисплатин 50 мг/м2, два цикла, в/в в течении первой и последней недели курса лучевой терапии с последующим введением карбоплатина AUC5 и паклитаксела 175 мг/м2, четыре цикла) или только лучевой терапии (СОД 46,8 Гр по 1,8 Гр по пять фракций в неделю)

 

Факторы стратификации

  • Клинический центр
  • Лимфаденэктомия
  • Стадия
  • Гистологический тип

Первичные конечные точки

  • Общая выживаемость
  • Выживаемость без неудач лечения

Вторичные конечные точки — локализация первого рецидива

  • Вагинальный рецидив
  • Рецидив в малом тазу
  • Отдаленные метастазы

Результаты — эффективность

В исследование включены 686 женщин, в анализ включены 660 женщин (по 330 в исследуемой и контрольной группах)

 

Медиана наблюдения в исследовании: 72,6 мес (IQR 59,9 – 85,6)

 

Выживаемость в общей популяции

пятилетняя общая выживаемость:

  • в группе химио-лучевой терапии – 81,4% (95% ДИ 77,2 – 85,8)
  • в группе лучевой терапии – 76,1% (95% ДИ 71,6 – 80,9)
  • скорректированное отношение рисков – 0,7 (95% ДИ 0,51 – 0,97), р=0,034

пятилетняя выживаемость без неудач лечения:

  • в группе химио-лучевой терапии – 76,5% (95% ДИ 71,5 – 80,7)
  • в группе лучевой терапии – 69,1% (95% ДИ 63,8 – 73,8)
  • скорректированное отношение рисков – 0,7 (95% ДИ 0,52 – 0,94), р = 0,016.

Выживаемость у больных раком эндометрия III стадии

При подгрупповом анализе наиболее значительные отличия по выживаемости были получены для больных РЭ III стадии

 

Пятилетняя общая выживаемость:

  • в группе химио-лучевой терапии – 78,5% (95% ДИ 72,2–85,4)
  • в группе лучевой терапии – 68,5% (95% ДИ 61,2–76,7)
  • скорректированное отношение рисков – 0,63 (95% ДИ 0,41–0,99), p=0,043

Пятилетняя выживаемость без неудач лечения:

  • скорректированное отношение рисков – 70,9% (95% ДИ 62,9–77,4)
  • в группе лучевой терапии – 58,4% (49,8–66,0)
  • скорректированное отношение рисков – 0,61 (95% ДИ 0,42–0,89),  p=0,011

Выживаемость у больных серозным раком эндометрия

 

Пятилетняя общая выживаемость:

  • в группе химио-лучевой терапии – 71,4% (95% ДИ 60,1–84,7)
  • в группе лучевой терапии – 52,8% (40,6–68,6)
  • скорректированное отношение рисков – 0,48 (95% ДИ 0,24–0,96), p=0,037

Пятилетняя выживаемость без неудач лечения:

  • в группе химио-лучевой терапии – 59,7% (95% ДИ 45,1–71,6)
  • в группе лучевой терапии – 47,9% (33,9–60,6)
  • скорректированное отношение рисков – 0,42 (95% ДИ 0,22–0,80), p=0,008

Локализация первого рецидива

Чаще всего у больных отмечались отдаленные рецидивы:

  • в группе химио-лучевой терапии – 78 из 330 случаев (пятилетняя вероятность рецидива 21,4%; 95% ДИ 17,3 – 26,3)
  • в группе лучевой терапии – 98 из 330 случаев (пятилетняя вероятность рецидива 29,1%; 95% ДИ 24,4 – 34,3)
  • р = 0,047

Вагинальные рецидивы и рецидивы в малом тазу наблюдались с одинаковой частотой в обеих группах 0,3% (95% ДИ 0 – 2,1) и 0,9% (95% ДИ 0,3 – 2,8), соответственно.

Результаты — безопасность

Нежелательные явления в течение пяти лет

  • НЯ IV степени – один случай (кишечная непроходимость) в группе комбинированной химиотерапии
  • НЯ III степени – значительно не отличались по частоте в группах, 16 из 201 пациентки (8%) в группе химиотерапии по сравнению с 10 из 187 пациенток (5%) в группе лучевой терапии (p=0,24).
  • Наиболее частые НЯ III степени – гипертензия (у четырех женщин (2%) в обеих группах)
  • НЯ 2 степени и выше – 76 из 201 пациентки (38%) в группе химиотерапии по сравнению с 43 из 187 пациенток (23%) в группе лучевой терапии (p=0,002).
  • Наиболее частым НЯ II степени и выше в группе химио-лучевой терапии была сенсорная нейропатия, которая наблюдалась у 13 из 201 пациентки (6%).
  • Летальных исходов, связанных с лечением, отмечено не было

Дополнительно

Другие результаты исследования:

 

Пембролизумаб

ОСНОВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О РЕЗУЛЬТАТАХ РЕГИСТРАЦИОННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫМ В РОССИИ ПОКАЗАНИЯМ

  • Больные метастатической меланомой, ранее не получавшие ипилимумаб
KEYNOTE-006 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01866319)  
Спонсор исследования Merck Sharp & Dohme Corp.
Фаза исследования 3 фаза
Название исследования Мультицентровое, рандомизированное, контролируемое, трехрукавное исследование 3 фазы по оценке безопасности и эффективности двух режимов дозирования пембролизумаба по сравнению с ипилимумабом у больных распространенной меланомой
Российские онкологические стационары, принимавшие участие в исследовании нет
Количество больных в исследовании 834
Модель распределения пациентов Рандомизация (1:1:1)
Маскирование Открытое исследование
Факторы стратификации

●        линии терапии (первая против вторая)

●        статуса ECOG (0 против 1)

●        экспрессии PD-L1 (≥ 1% опухолевых клеток против ≤ 1% опухолевых клеток, антитело Dako 22С3)

Начало исследования 28 августа 2013
Окончание сбора данных для оценки первичной конечной точки

3 мая 2015

 

Публикация последнего обновления (по данным www.clin.trials.gov) 2 июня 2020
Рукава в исследовании, количество больных в группах

●        Пембролизумаб 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели до 24 месяцев, n=279

●        Пембролизумаб 10 мг/кг внутривенно каждые 3 недели до 24 месяцев, n=277

●        Ипилимумаб 3 мг/кг внутривенно каждые 3 недели до 4 циклов (приблизительно 3 месяца), n=278

Краткое описание дизайна

●        Пациенты рандомизировались для получения пембролизумаба в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели и 10 мг/кг внутривенно каждые 3 недели в течение 24 месяцев либо до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности или ипилимумаб 3 мг/кг 4 цикла каждые 3 недели либо до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

●        Пациенты, достигшие полного ответа и получавшие пембролизумаб в течение минимум 6 месяцев, могли прекратить прием препарата после двух последовательных введений после регистрации полного ответа

●        Пациентам, у которых после завершения основного курса терапии пембролизумабом, отмечено прогрессирование,  может быть назначен второй курс пембролизумаба в фиксированной дозе 200 мг каждые 3 недели. Повторный курс продолжался в течение одного года либо до повторного подтверждения прогрессирования через 4 – 6 недель, либо до резкого ухудшения соматического статуса.

Запланированный протоколом исследования анализ результатов

●        Внутренний анализ 1 – ВБП (все данные, опубликованы по ссылке по результатам первого внутреннего анализа, за исключением ОВ, которая описана по результатам второго внутреннего анализа https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1503093)

●        Внутренний анализ 2 – ОВ (см ссылку выше)

●        Финальный анализ – ОВ (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)31601-X/references)

Первичные конечные точки

Выживаемость без прогрессирования (ВБП)

Интервал времени до оценки – приблизительно 12 месяцев с момента рандомизации (согласно статистическому анализу в исследовании)

Согласно критериям RECIST 1.1 по оценке независимого комитета. ВБП определялась как время от момента рандомизации до первого подтвержденного прогрессирования согласно критериям RECIST 1.1 или смерти, в зависимости от того, что случится первым.

Одногодичная общая выживаемость (ОВ)

ОВ определялась как время с момента рандомизации до смерти по любой причине

Вторичные конечные точки

Уровень объективного ответа

Интервал времени до оценки – приблизительно 12 месяцев с момента рандомизации (согласно статистическому анализу в исследовании)

Критерии включения

●        Возраст: 18 лет и старше

●        Нерезектабельная меланома стадии III или метастатическая меланома (за исключением увеальной меланомы)

●        Наличие минимум одного измеримого очага

●        Не более одного цикла системной терапии по поводу основного заболевания в анамнезе (за исключением нео- и адьювантной терапии)

●        ECOG 0 – 1

●        Наличие архивного или свежего биопсийного материала

●        Контрацепция для женщин и мужчин

Критерии невключения

●        Ранее проводимая анти-CTLA4/PD-1/PD-L1 терапия

●        Специальное лечение по поводу основного заболевания в интервале до 4 недель до начала исследования

●        Участие в клиническом исследовании в настоящее время или в течение 30 дней до начала настоящего исследования

●        Системная терапия глюкокортикостероидами минимум за неделю до начала настоящего исследования

●        Онкологическое заболевание в течение последних пяти лет в анамнезе

●        Наличие симптомных метастазов в ЦНС

●        Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела

●        Заболевание ВИЧ, ВГБ, ВГС

Исходные характеристики больных

●        Медиана возраста больных — 62 года (от 18 до 89 лет)

●        Мужчины — 60%

●        Европейцы — 98%

●        ранее не получали системной терапии — 66%

●        ECOG 0 — 69%

●        Экспрессия PD-L1 в опухоли ≥1% — 80%

●        стадия М1с — 65%

●        ЛДГ в норме — 68%

●        BRAF позитивная меланома — 36%

●        В группе больных BRAF позитивной меланомой 46% ранее получали терапию BRAF ингибиторами Метастазы в головном мозге — 9%

Результаты

 

Конечная точка

Пембролизумаб 10 мг/кг каждые 3 недели

n=277

Пембролизумаб 10 мг/кг каждые 2 недели

n=279

Атезолизумаб 4 мг/кг каждые 3 недели

n=278

6-месяцев ВБП (независимая оценка), %* 46,4 47,3 26,5
Медиана в мес. (95% ДИ) 4.1 (2.9 — 6.9) 5.5 (3.4 — 6.9) 2.8 (2.8 — 2.9)
Отношение рисков (95% ДИ) 0.58 (0.47 —  0.72) 0.58 (0.46 — 0.72)
р (страт. лог-ранг тест) <0.001 <0.001
Объективный ответ (95% ДИ)* 33% (27 — 39) 34% (28 — 40) 12% (8 — 16)
Полный ответ 6% 5% 1%
Частичный ответ 27% 29% 10%
Одногодичная общая выживаемость, %** 68,4 74,1 58,2
Отношение рисков (95% ДИ) 0.69 (0.52 — 0.90) 0.63 (0.47 — 0.83)  
р (страт. лог-ранг тест) 0.0036 <0.001
Двухгодичная общая выживаемость, %*** 55% 55% 43%
Медиана ОВ Не достигнута Не достигнута 16 месяцев

*- по данным первого внутреннего анализа

**- по данным второго внутреннего анализа

***- по данным финального анализа

Отдельные нежелательные явления (НЯ)*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*- более подробно см инструкцию по применению препарата

●        Медиана длительности приема пембролизумаба в обеих группах – 5,6 месяцев

●        В группе пембро 10 мг каждые 2 недели более полугода лечение получали – 51% пациентов

●        В группе пембро 10 мг каждые 2 недели более полугода лечение получали – 46% пациентов

●        Профиль НЯ не отличался в группах пембролизумаба

●        Прервали прием пембролизумаба вследствие НЯ – 21% пациентов

o   Вследствие диареи (2,5%)

●        Завершили прием пембролизумаба вследствие НЯ – 9% пациентов

●        НЯ, приведшие к прекращению терапии пембролизумабом у более, чем одного паиента

o   Колит (1,4%)

o   Аутоиммунный гепатит (0,7%)

o   Аллергические реакции (0,4%)

o   Полинейропатия (0,4%)

o   Нарушения со стороны сердца (0,4%)

 

Ссылки на публикации результатов регистрационных исследований

Публикация первого и второго внутреннего анализа Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, Daud A, Carlino MS, McNeil C, Lotem M, Larkin J, Lorigan P, Neyns B, Blank CU, Hamid O, Mateus C, Shapira-Frommer R, Kosh M, Zhou H, Ibrahim N, Ebbinghaus S, Ribas A; KEYNOTE-006 investigators. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2521-32. doi: 10.1056/NEJMoa1503093. Epub 2015 Apr 19.
Публикация финального анализа Schachter J, Ribas A, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, Daud A, Carlino MS, McNeil C, Lotem M, Larkin J, Lorigan P, Neyns B, Blank C, Petrella TM, Hamid O, Zhou H, Ebbinghaus S, Ibrahim N, Robert C. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet. 2017 Oct 21;390(10105):1853-1862. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31601-X. Epub 2017 Aug 16.
Другие публикации, связанные с исследованием
Долгосрочный анализ безопасности пембролизумаба в исследованиях KYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006 у больных распространенной меланомой Robert C, Hwu WJ, Hamid O, Ribas A, Weber JS, Daud AI, Hodi FS, Wolchok JD, Mitchell TC, Hersey P, Dronca R, Joseph RW, Boutros C, Min L, Long GV, Schachter J, Puzanov I, Dummer R, Lin J, Ibrahim N, Diede SJ, Carlino MS, Joshua AM. Long-term safety of pembrolizumab monotherapy and relationship with clinical outcome: A landmark analysis in patients with advanced melanoma. Eur J Cancer. 2021 Feb;144:182-191. doi: 10.1016/j.ejca.2020.11.010. Epub 2020 Dec 24.
Моделирование пролонгированного режима введения пембролизумаба каждые 6 недель Lala M, Li TR, de Alwis DP, Sinha V, Mayawala K, Yamamoto N, Siu LL, Chartash E, Aboshady H, Jain L. A six-weekly dosing schedule for pembrolizumab in patients with cancer based on evaluation using modelling and simulation. Eur J Cancer. 2020 May;131:68-75. doi: 10.1016/j.ejca.2020.02.016. Epub 2020 Apr 15. Erratum in: Eur J Cancer. 2021 Feb;144:400.
Ретроспективный анализ общей пятилетней выживаемости в исследовании KEYNOTE-006 Robert C, Ribas A, Schachter J, Arance A, Grob JJ, Mortier L, Daud A, Carlino MS, McNeil CM, Lotem M, Larkin JMG, Lorigan P, Neyns B, Blank CU, Petrella TM, Hamid O, Su SC, Krepler C, Ibrahim N, Long GV. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019 Sep;20(9):1239-1251. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30388-2. Epub 2019 Jul 22.
Обобщенный анализ эффективности и безопасности пембролизумаба в исследованиях KYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006 у больных меланомой слизистых Hamid O, Robert C, Ribas A, Hodi FS, Walpole E, Daud A, Arance AS, Brown E, Hoeller C, Mortier L, Schachter J, Long J, Ebbinghaus S, Ibrahim N, Butler M. Antitumour activity of pembrolizumab in advanced mucosal melanoma: a post-hoc analysis of KEYNOTE-001, 002, 006. Br J Cancer. 2018 Sep;119(6):670-674. doi: 10.1038/s41416-018-0207-6. Epub 2018 Sep 11.
Исходы терапии пембролизумабом в исследовании KEYNOTE-006 в зависимости от линии терапии и уровня экспрессии PD-L1 Carlino MS, Long GV, Schadendorf D, Robert C, Ribas A, Richtig E, Nyakas M, Caglevic C, Tarhini A, Blank C, Hoeller C, Bar-Sela G, Barrow C, Wolter P, Zhou H, Emancipator K, Jensen EH, Ebbinghaus S, Ibrahim N, Daud A. Outcomes by line of therapy and programmed death ligand 1 expression in patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab or ipilimumab in KEYNOTE-006: A randomised clinical trial. Eur J Cancer. 2018 Sep;101:236-243. doi: 10.1016/j.ejca.2018.06.034. Epub 2018 Aug 7.
Исходы, оцененные пациентами, в исследовании KEYNOTE-006 Petrella TM, Robert C, Richtig E, Miller WH Jr, Masucci GV, Walpole E, Lebbe C, Steven N, Middleton MR, Hille D, Zhou W, Ibrahim N, Cebon J. Patient-reported outcomes in KEYNOTE-006, a randomised study of pembrolizumab versus ipilimumab in patients with advanced melanoma. Eur J Cancer. 2017 Nov;86:115-124. doi: 10.1016/j.ejca.2017.08.032. Epub 2017 Oct 4.
Материалы последних конгрессов (пембролизумаб в монотерапии или в комбинации у больных распространенной меланомой)
ESMO-2021

●        J.J. Grob, F. Aubin, L. Benmahammed-Bellagha, F. Brunet-Possenti, HORIZON: Final results from a 5-year ambispective study of 705 patients who initiated pembrolizumab for advanced melanoma in the French early access program, 1080P

●        A.N. Shoushtari, A.J. Olszanski, M. Nyakas, A pilot study of engineered adenovirus ONCOS-102 in combination with pembrolizumab (pembro) in checkpoint inhibitor refractory advanced or unresectable melanoma, 1083P

●        R. Dummer, G.V. Long, Investigational (Inv) agents with or without pembrolizumab (pembro) or pembro alone in melanoma (mel): KEYMAKER-U02, 1092TiP

●        D. Schadendorf , R. Dummer, STARBOARD: Randomized phase III study of encorafenib (enco) + binimetinib (bini) + pembrolizumab (pembro) for first-line treatment of metastatic or unresectable locally advanced BRAF V600-mutant melanoma, 1091TiP

●        E. Burton, E.E. Ileana Dumbrava, Ph I/II study of PI3K-β inhibitor GSK2636771 (G771) in combination with pembrolizumab (P) in patients (pts) with PTEN loss and melanoma or other advanced solid tumors, 1085P

 

  • Больные метастатической меланомой, рефрактерные к терапии ипилимумабом
KEYNOTE-002 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01704287?term=KEYNOTE-002&draw=2&rank=1)  
Спонсор исследования Merck Sharp & Dohme Corp.
Фаза исследования 2 фаза
Название исследования Рандомизированное исследование 2 фазы по сравнению пембролизумаба с химиотерапией у больных распространенной меланомой
Российские онкологические стационары, принимавшие участие в исследовании нет
Количество больных в исследовании 540
Модель распределения пациентов Рандомизация (1:1:1)
Маскирование Двойное слепое исследование
Факторы стратификации

●        статуса ECOG (0 против 1)

●        Уровень ЛДГ (норма против ≥110% от нормы)

●        BRAF мутация (дикий тип против V600)

Начало исследования 20 ноября 2012
Окончание сбора данных для оценки первичной конечной точки

31 января 2019

 

Рукава в исследовании, количество больных в группах

●        Пембролизумаб 2 мг/кг внутривенно каждые 3 недели до 24 месяцев

●        Пембролизумаб 10 мг/кг внутривенно каждые 3 недели до 24 месяцев

●        Химиотерапия по выбору исследователя

●        Паклитаксел 225 мг/м2 + карбоплатин AUC 6 каждые 3 недели 4 цикла, затем паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC 5 каждые 3 недели (8%)

●        паклитаксел 175 мг/м2 в/в каждые 3 недели (16%)

●        карбоплатин,

●        дакарбазин 1000 мг/м2 каждые 3 недели (26%)

●        темозоломид 200 мг/м2 перорально в течение 5 дней через каждые 28 дней (25%)

Краткое описание дизайна

●        Исследование проводилось с целью сравнить пембролизумаб со стандартной химиотерапией у больных распространенной меланомой, прогрессировавших на ранее проводимой терапии

●        Первоначальный период исследования: пациентов рандомизировали для получения низких (2 мг/кг) и высоких (10 мг/кг) доз пембролизумаба по сравнению с химиотерапией по выбору исследователя. Рандомизация для получения пембролизумаба или хт была открытой

●        Первоначально рандомизация в отношении дозы пембролизумаба была слепой, далее все больные были переведены на прием пембролизумаба в фиксированной дозе 200 мг.

●        Кроссовер на прием пембролизумаба: больные в группе хт после прогрессирования могли быть переведены на терапию пембролизумабом (слепая рандомизация в отношении дозы), далее все больные получали пембролизумаб в фиксированной дозе 200 мг

Запланированный протоколом исследования анализ результатов

●        Внутренний анализ 1 – анализ целесообразности

●        Внутренний анализ 2 – примерно через 18 месяцев после начала исследования

●        Финальный анализ – примерно через 36 месяцев после начала исследования

Первичные конечные точки

Выживаемость без прогрессирования (ВБП)

Интервал времени до оценки – приблизительно 36 месяцев с момента рандомизации (согласно статистическому анализу в исследовании)

Согласно критериям RECIST 1.1. ВБП определялась как время от момента рандомизации до первого подтвержденного прогрессирования согласно критериям RECIST 1.1 или смерти, в зависимости от того, что случится первым.

Общая выживаемость (ОВ) согласно внутреннему анализу

Интервал времени до оценки – приблизительно 36 месяцев с момента рандомизации (согласно статистическому анализу в исследовании)

ОВ определялась как время с момента рандомизации до смерти по любой причине. Анализ ОВ не был запланирован для группы кроссовера

Общая выживаемость (ОВ) согласно финальному анализу

Интервал времени до оценки – приблизительно 75 месяцев с момента рандомизации (согласно статистическому анализу в исследовании)

ОВ определялась как время с момента рандомизации до смерти по любой причине. Анализ ОВ не был запланирован для группы кроссовера

Вторичные конечные точки

Общая выживаемость (ОВ) согласно финальному анализу в зависимости от уровня экспрессии PD-L1

Уровень объективного ответа

Интервал времени до оценки – приблизительно 36 месяцев с момента рандомизации (согласно статистическому анализу в исследовании)

Лучший общий ответ – первоначальный период исследования – приблизительно 36 месяцев с момента рандомизации (согласно статистическому анализу в исследовании)

Лучший общий ответ – группа кроссовера

Длительность ответа – первоначальный период

Количество пациентов, отметивших НЯ

Количество пациентов, прекративших прием препарата в связи с НЯ

Критерии включения

●        Возраст: 18 лет и старше

●        Нерезектабельная меланома стадии III или метастатическая меланома (за исключением увеальной меланомы)

●        Рефрактерность к терапии ипилимумабом (2 и более введений)

●        В случае BRAF позитивной меланомы —  анти-BRAF терапия в анамнезе

●        Наличие минимум одного измеримого очага

●        Не более одного цикла системной терапии по поводу основного заболевания в анамнезе (за исключением нео- и адьювантной терапии)

●        ECOG 0 – 1

●        Наличие архивного или свежего биопсийного материала

●        Контрацепция для женщин и мужчин

Критерии невключения

●        Прогрессирование в течение 24 недель после последней дозы ипилимумаба

●        Специальное лечение по поводу основного заболевания в интервале до 4 недель до начала исследования

●        Участие в клиническом исследовании в настоящее время или в течение 30 дней до начала настоящего исследования

●        Системная терапия глюкокортикостероидами минимум за неделю до начала настоящего исследования

●        Онкологическое заболевание в течение последних пяти лет в анамнезе

●        Наличие симптомных метастазов в ЦНС

●        Ранее проводимая терапия ингибиторами PD-(L)1

●        Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела

●        Заболевание ВИЧ, ВГБ, ВГС

Исходные характеристики больных

●        Медиана возраста больных — 62 года (от 15 до 89 лет)

●        Возраст 65 лет и старше – 43%

●        Мужчины — 98%

●        Европейцы — 55%

●        Стадия М1с – 82%

●        Две и более линии терапии в анамнезе – 73%

●        ECOG 0 — 55%

●        ЛДГ в норме — 60%

●        BRAF позитивная меланома — 33%

 

 

 

 

 

Добавить комментарий

adv
adv

Преимущества участия в Московском онкологическом обществе

Зарегистрироваться в Московском онкологическом обществе.

Подписка на новости

Наши контакты

Адрес: г. Москва, Шоссе энтузиастов, 86 строение 6
Email: moo@mosoncolog.ru

Медицинские организации ДЗМ Москвы I и II порядка, оказывающие специализированную помощь по профилю «Онкология»:

  • МКНЦ – шоссе Энтузиастов, 86
  • ГКБ 62 (желтый и черный «бумеранги» с 62) – Московская область, Красногорский район, п/о Степановское, поселок Истра, дом 27
  • ГКБ57 – Москва, ул. 11-я Парковая, д. 32
  • Боткинская больница – Москва, 2-й Боткинский пр-д, 5
  • ГКБ 40 – Москва, ул. Касаткина, 7
  • ГКОБ 1 – Москва, ул. Бауманская, Д17/1

Центры амбулаторной онкологической помощи (ЦАОП)

  • ЦАОП ГКОБ № 1 — Место нахождения: 105005, г. Москва, ул. Бауманская, д. 17/1
  • ЦАОП ГКБ 57 им. Д. Д. Плетнева — Место нахождения: 105264, г. Москва, ул. Верхняя Первомайская, д. 29
  • ЦАОП ГКБ 62 — Место нахождения: 125130, г. Москва, Старопетровский проезд, д. 6, с.2
  • Филиал МКНЦ имени А.С. Логинова (ЦАОП) — Место нахождения: 109451, г. Москва, Перервинский бульвар, д. 5, корп.1
  • Филиал ГКБ 40 (ЦАОП) — Место нахождения: 115304, г. Москва, ул. Медиков, д. 7
  • Онкологическое отделение № 1 (ЦАОП) ГКБ имени С.П. Боткина — Место нахождения: 121614, г. Москва, ул. Крылатские холмы, д. 30, к. 2
  • Онкологическое отделение № 2 (ЦАОП) ГКБ имени С.П. Боткина — Место нахождения: 119602, г. Москва, ул. Мичуринский проспект, Олимпийская деревня, д. 16, к.1
  • Онкологическое отделение № 3 (ЦАОП) ГКБ имени С.П. Боткина — Место нахождения: 119635, г. Москва, ул. Скульптора Мухиной, д. 14
  • Онкологическое отделение № 4 (ЦАОП) ГКБ имени С.П. Боткина — Место нахождения: 121309, г. Москва, ул. Физкультурный проезд, д. 6

adv